日期:2025-11-06 01:49:29

撰文丨王聪点金股
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
T 细胞恶性是一组异质性疾病,复发率和死亡率都很高,其总体预后通常不佳(尤其是与 B 细胞恶性肿瘤相比)。尽管目前诸如化疗之类的策略对某些疾病亚型有益,但对于复发或难治性疾病患者,其疗效仍然有限。因此,开发针对 T 细胞恶性肿瘤的创新疗法势在必行。
CD5是恶性 T 细胞的特征性标志物,几乎在所有正常 T 细胞上均有表达。因此,在治疗 T 细胞恶性肿瘤时,不表达 CD5 的自然杀伤(NK)细胞,可能比基于 T 细胞的疗法具有更好的安全性。
2025 年 10 月 8 日,四川大学华西医院仝爱平教授、牛挺教授等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为:A nanobody-based tri-specific NK cell engager targeting CD5 triggers antitumor immunity 的研究论文。
该研究开发了一种基于纳米抗体的三特异性 NK 细胞接合器(tri-NKCE),通过靶向 CD5点金股,对 CD5+ 恶性肿瘤细胞表现出更强的抗肿瘤效果,与 CD5-CAR-T 细胞相比,这种三特异性 NK 细胞接合器可避免对正常 T 细胞产生脱靶毒性作用。

CD5在正常 T 细胞和一小部分 B 细胞上表达,由于其在大多数 T 细胞恶性肿瘤中高度积累,但在造血干细胞中不存在,因此被认为是一个理想的治疗靶点。之前的临床前研究表明,CD5-CAR-T 细胞在 CD5 阳性的 T 细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)模型中发挥了抗肿瘤作用。然而,由于 CAR-T 细胞也表 CD5,这导致了 CD5-CAR-T 细胞的自相残杀,最终限制了扩增和疗效。使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除 CAR-T 细胞的 CD5 能够减少这种自相残杀,但 CD5 在维持 T 细胞功能方面发挥着关键作用,敲除 CD5 是否会影响 CAR-T 细胞的正常功能仍有待进一步确认。此外,CD5-CAR-T 细胞还会靶向正常 T 细胞,导致意外的 T 细胞减少症。这些局限性凸显了寻找一种可能克服 CAR-T 细胞缺点的替代细胞类型的必要性。
自然杀伤(NK)细胞是先天免疫系统的重要组成部分,能够识别并清除病毒感染细胞和肿瘤细胞。临床试验表明,NK 细胞的过继转移是安全的,不存在的风险。此外,除了 CD7 外,NK 细胞上未检测到 T 细胞恶性肿瘤的靶抗原。
CAR-NK 细胞是治疗 T 细胞恶性肿瘤的一种有前景的方法,同时避免了 CAR-T 细胞之间的相互杀伤。然而,外周血来源的 NK 细胞难以进行基因编辑修饰,且其寿命短,抗肿瘤效力有限。
NK-92 细胞已被用作 CD5-CAR 转导的替代细胞系,并已证明对 CD5+ 恶性细胞有效。不过,由于 NK-92 细胞源自淋巴瘤,临床使用前必须进行辐照处理,这限制了其在体内的持久性。
NK 细胞接合器(NKCE),是一类通过重组蛋白技术构建的双特异性或多特异性分子,能够同时结合肿瘤细胞表面的靶抗原和 NK 细胞表面的激活受体,从而特异性引导 NK 细胞识别并杀伤肿瘤细胞,其相较于 CAR-NK 细胞展现出若干优势,并能诱导出类似 CAR 的活性。
在这项最新研究中,研究团队通过CD16a 纳米抗体与高亲和力抗 CD5 抗体的特异性结合,生成了一种CD5 靶向的 NK 细胞接合器,并在体外实验中证实了其抗肿瘤效力。研究团队进一步引入了 IL-15Rα/IL-15,经过修饰的三特异性 NK 细胞接合器(tri-NKCE),对 CD5+ 恶性肿瘤细胞表现出更强的抗肿瘤效果,产生更多的细胞因子和趋化因子。
在体内实验中,三特异性NK 细胞接合器通过增强 NK 细胞增殖表现出更强的细胞毒性作用。与 CD5-CAR-T 细胞相比,这种三特异性 NK 细胞接合器可避免对正常 T 细胞产生脱靶毒性作用。

总的来说,该研究开发的三特异性NK 细胞接合器,为 T 细胞恶性肿瘤提供了一种更安全且经济有效的免疫疗法。
论文链接:
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00482-3
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